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【永利网址】确定难以捉摸的先天免疫蛋白的结构

来源:http://www.rdpmo.com 作者:永利网址 时间:2020-02-27 14:22

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UT西南大学的研究人员使用低温电子显微镜(cryo-EM)来确定迄今为止解决的最小膜蛋白的近原子结构。他们的工作可以改善癌症的免疫疗法,改善狼疮等自身免疫性疾病的治疗方法。

永利网址,Cryo-EM--结构生物学中正在进行的分辨率革命的技术 - 使用大型显微镜通过薄的快速冷冻样品拍摄窄电子流。研究人员表示,在UT Southwestern的24/7 Cryo-Electron Microscopy Facility研究的STING(干扰素基因刺激因子)蛋白质的大小约为下一个最小膜蛋白的一半。

UT西南的直谏詹姆斯陈博士是今天在线发表三项研究相应的作者自然描述这项工作。两项研究揭示了难以捉摸的STING蛋白的第一个全长结构,其附着于该途径中的不同分子。STING是先天免疫的重要途径的关键成员

身体抵御感染的第一道防线。第三项研究深入了解了cGAS-STING途径的原始功能,并强调了理解其蛋白质结构的重要性。

具有接近原子分辨率的全长STING蛋白的结构对于理解先天免疫非常重要。对于开发用于癌症免疫疗法的STING或抑制用于治疗自身免疫疾病(如狼疮和狼疮)的蛋白质也很重要。关节炎,陈氏博士,炎症研究中心主任,分子生物学教授,以及UT西南大学霍华德休斯医学研究所研究员。

陈博士最近因发现cGAS酶而获得了2019年的生命科学突破奖金300万美元。DNA传感器在STING蛋白关键的通路中启动机体对感染和癌症的免疫防御。cGAS酶在细胞内部进行巡逻,并在遇到外源DNA时触发免疫反应。当它在不存在遗传物质的细胞区域中发现自身DNA时,它也可以触发自身免疫。cGAS产生一种叫做cGAMP(环状GMP-AMP)的小分子,它与STING结合并发出免疫反应。

cGAS-cGAMP-STING途径导致哺乳动物干扰素的产生,以应对DNA入侵,陈博士说。干扰素

  • 信号蛋白 - 告诉细胞加强对外来入侵者的防御。

两项结构研究中的一项报告了与TBK1(Tank-Binding Kinase 1)复合的STING的第一种结构,TBK1激活它并导致产生特异性干扰素和其他信号分子。使用人和鸡STING蛋白的实验也揭示了STING的尾端,这在以前的结构中是不可见的。

来自海葵的STING缺少尾巴,这是陈博士第三篇论文的主题。海葵是一群无脊椎动物(缺乏骨干的生物)的一部分,被认为在第一批人类之前存在了数亿年。该研究发现海葵中的STING可以通过自噬激活免疫反应。通常被称为细胞管家,自噬通过将它们分解以便回收来清除细胞内的不需要的分子

在这种情况下是病原体。人类具有c-GAS-STING-to-autophagy免疫途径以及海葵缺乏的c-GAS-STING-to-interferon途径。

这一发现促使陈博士建议,就像蝎子一样,STING就在尾巴。更严重的是,他说这项研究表明自噬是一种原发性(原始)免疫途径,早于人类发现的干扰素途径。

STING是迄今为止最小的膜蛋白,已经使用cryo-EM解决了近原子分辨率,两位STING结构论文的共同作者Baiochen Bai博士说。因此,这一成就代表了低温EM结构测定历史上的又一个里程碑,并表明cryo-EM已成为研究小型膜包埋生物大分子的有力工具。白博士是生物物理学和细胞生物学助理教授,以及弗吉尼亚州Murchison Linthicum医学研究学者。

第三位作者,张学武博士,药理学和生物物理学副教授,指出了低温EM的一些好处。

结构生物学的长期首选技术--X射线晶体学 - 要求分子结晶以确定其结构。众所周知,膜蛋白难以结晶,张博士解释说,他是弗吉尼亚州Murchison Linthicum医学博士研究。即使它们确实结晶,它们也常常非常微弱地衍射X射线束,这使得难以从衍射数据中获得高分辨率结构。这些新研究证明了cryo-EM在消除生长晶体需求方面的特殊优势低温EM的另一个优点是可以从一个样本中捕获多种构象

  • 或动态结构 - 这使我们能够生成电影以了解大分子的作用,他说。

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